Forschung

Asthma bronchiale ist eine weit verbreitete Erkrankung der Atemwege, bei der es zu chronischen Entzündungsreaktionen in der Lunge kommen kann. Neben genetischen Faktoren und Umweltfaktoren spielt eine lokale Aktivierung des mukosalen Immunsystems für die Entstehung und Perpetuierung der Erkrankung eine zentrale Rolle. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass hierbei insbesondere antigenpräsentierende Zellen, wie dendritische Zellen und T-Lymphozyten in der Pathogenese des Asthmas von Bedeutung sind.

Unsere Arbeitsgruppe konnte vor Kurzem zeigen, dass pro-inflammatorische Zytokine und bestimmte Transkriptionsfaktoren in Leukozyten entscheidend an der Immunpathogenese des Asthma bronchiales beteiligt sind. Hierbei wurden Untersuchungen an zwei experimentellen Modellsystemen des Asthma bronchiales durchgeführt: das OVA-Modell sowie das HDM-Modell. Beim OVA-Modell konnten zudem Varianten für tolerogenes Asthma entwickelt werden. Studien im OVA-Modell zeigten eine zentrale Rolle der Transkriptionsfaktoren GATA-3 und T-bet beim allergischen Asthma bronchiale. Die funktionelle Bedeutung von T-bet wurde zudem durch den Befund unterstrichen, dass T-bet-defiziente Mäuse spontan einen Asthma-ähnlichen Phänotyp entwickeln. Dieser Phänotyp wird durch das Zytokin IL-13 vermittelt und kann durch einen adoptiven Transfer von T-Lymphozyten übertragen werden.

Vor Kurzem haben wir im experimentellen Asthmamodell zudem einen therapeutischen Effekt der antiviralen Zytokine IL-28A, IL-28B und IL-29 entdeckt, die als Interferon-λ bekannt sind, wenn sie intranasal appliziert werden. Die positiven Effekte des rekombinanten IL-28A waren mit einer Reduzierung von Th2- und Th17 Zellen verbunden. Wir analysierten daher IL-28-Rezeptor-defiziente Mäuse in OVA-Modellen des allergischen Asthmas. Wir fanden heraus, dass bei IL-28-Rezeptor-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen verstärkte Asthma-Symptome auftraten. Dabei war eine Erhöhung des Atemwegswiderstands, eine vermehrte Sekretion von IgE sowie eine verstärkte Entzündung der Atemwege festzustellen. Außerdem entdeckten wir eine gesteigerte Proliferation der Th2- und Th1-Zellen in der Lunge der IL-28-Rezeptor-defizienten Mäuse im Asthmamodell. Bei IL-28-Rezeptor-Defizienz produzierten dendritische Zellen der Lunge vermehrt pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6 und weniger anti-inflammatorische Zytokine wie IFNγ, IL-12 und IL-10. Diese dendritischen Zellen regulieren die Th2 und Th17 Immunantwort.

In weiteren Studien konnte auch eine Rolle von IL-2 und des Transkriptionsfaktors NFATc2 bei Asthma dokumentiert werden. Im Besonderen zeigten wir, dass eine NFATc2-Defizienz zu einer gesteigerten Anzahl von CD4+CD25+FoxP3+ regulatorischen T-Zellen in der Lunge führt, was im experimentellen Asthma in einer induzierten Immunosuppression resultierte.

Langfristig ist zu erhoffen, dass - basierend auf diesen neuen Erkenntnissen - innovative Therapiestrategien entwickelt werden können. Besondere Erwartungen liegen hierbei auf der Modulation der pro-inflammatorischen Th2- und Th9-Achse sowie der Aktivierung protektiver Immunantworten.

Die funktionelle Rolle des Transkriptionsfaktors NFATc in allergischem Asthma

Die Familie der nuclear factor of activated T cells (NFAT) Transkriptionsfaktoren ist essentiell für die Regulation früher Gentranskription als Antwort auf T-Zell-Rezeptor-vermittelte Signale in Lymphozyten. Die Calcium-regulierten Mitglieder der NFAT Familie (NFATc1, NFATc2 und NFATc3) finden sich in verschiedenen Th Zellsubtypen wie Th2 oder Th17 Zellen. NFATs kooperieren mit anderen Faktoren und spielen eine zentrale Rolle in der Induktion verschiedener Gene, die in Immunantworten gegenüber Antigenen involviert sind. Wir wollen die Funktion von NFATc1 in T-Zellen im allergischen Asthma näher untersuchen, weil Th2 Immunantworten, welche durch die Produktion der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 charakterisiert sind, mit entzündlichen Erkrankungen wie Asthma und Allergie in Zusammenhang stehen.

Projektverantwortliche: Zuqin Yang

Die Rolle von Rantes und seinen Rezeptoren in Asthma bronchiale

In diesem Projekt (IZKF Projekt A82: Understanding the role of Regulated on Activation, Normal T cell Expressed and Secreted (RANTES) in the resolution of allergic asthma) soll die Rolle von Rantes im allergischen Asthma sowohl in murinen Modellen als auch in humanen Asthma Kohorten erforscht werden. Rantes ist ein Chemokin welches Ligand verschiedener Rezeptoren wie CCR5 und CCR3 ist. Es wird von aktivierten T-Zellen produziert und kann verschiedene Entzündungszellen durch Bindung an seine Rezeptoren anlocken. In CCR3 KO Mäusen hat sich gezeigt, dass sie eine verminderte Aktivierung von Eosinophilen Zellen während der Entzündung zeigen und weniger IL-5 und IgE im Serum sezerniert wird. Die Rolle dieser Rezeptoren und ihrer Liganden in Asthma ist noch nicht abschließend erforscht und wird in diesem Projekt genauer untersucht.

Projektverantwortliche: Susanne Krammer

Weitere Projekte:

• Die Rolle der Interferone bei Rhinovirus-Infektionen im allergischen Asthma (Hannah Mitländer)
• Die Rolle von Vitamin D im Immunsystem bei Asthma bronchiale (Janina Grund)