Projekte

Molekulare Pneumologie

Leiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Dr. Susetta Finotto

TGF- β abhängige Modulierung der T-Helfer-Zell Antworten im Lungenkrebs

TGF-β ist ein pleiotropes Zytokin, das die Entstehung und das Fortschreiten von Krebserkrankungen auf vielfältige Weise beeinflussen kann. Einerseits ist dieses Zytokin in der Lage Zellproliferation zu hemmen und Apoptose zu induzieren, weshalb es lange als Tumorsuppressor betrachtet wurde. Andererseits begünstigt TGF-β Prozesse wie die Tumorzellmigration und –invasion. Außerdem wirkt TGF-β als Immunsuppressor und wurde bei verschiedenen Krebsarten als wichtiger Bestandteil des den Tumor umgebenden Zytokinmilieus identifiziert. Dies führte zu der Annahme, dass dieses Zytokin eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung von Antitumor-Immunantworten spielt. Diese Hypothese wird durch die Entdeckung unterstützt, dass TGF-β die Entstehung von regulatorischen T-Zellen induziert, welche als Hindernis für die effiziente Erkennung und Beseitigung von Krebszellen durch das Immunsystem gelten. Des Weiteren ist TGF-β an der Differenzierung von Th17-Zellen beteiligt, die aktuellen Untersuchungen zufolge ebenfalls mit der Entstehung von Krebs im Zusammenhang stehen.
Die genauen Mechanismen der TGF-β abhängigen Regulation von Anti-Tumor-Immunantworten, insbesondere im Lungenkrebs, sind noch nicht vollständig verstanden und stellen das Thema des hier beschriebenen Promotionsprojektes dar.
Um den Einfluss von TGF-β auf Lungentumor-infiltrierende CD4+ T-Zellen zu untersuchen, verwenden wir ein murines Modell zur Induktion von Lungenkarzinomen in Wildtyp-Mäusen sowie in Mäusen, die einen Defekt in der Weiterleitung des TGF-β Signals in ihren T-Zellen aufweisen. Zusätzlich nutzen wir humanes Probenmaterial für mRNA- und Proteinuntersuchungen, die eine Charakterisierung der differenziellen Expression der durch TGF-β regulierten Gene ermöglichen.

Projektverantwortliche: Katerina Andreev, M.Sc.

Die Rolle von IL-35 in nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Die MP-IL-35-Studie stellt eine Zusammenarbeit der Thoraxchirurgie und der Molekularen Pneumologie in Partnerschaft mit dem Pathologischem Institut und der Anästhesiologischen Klinik des Uniklinikums Erlangen dar.
Das Ziel der Studie ist es, die immunologischen und molekularen Grundlagen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom zu erforschen. Dabei werden verschiedene Analysen an humanem Gewebe von Lungenkrebspatienten durchgeführt. Ein Schwerpunkt der Studie ist die Analysierung der Rolle von Interleukin-35 (IL-35) bei Lungenkrebs, eine Zytokin die von regulatorischen T‑Zellen sezerniert wird. Für die Aufklärung dieser Fragestellung untersuchen wir die IL-35 produzierenden Zellen im tumoralen, peritumoralen und gesunden Lungengewebe. Zudem wird die Lokalisation der IL-35 produzierenden Zellen in den Lymphknoten und die Konzentration an IL‑35 in der Broncho-alveolären Lavageflüssigkeit (BALF) und im Serum analysiert.

Projektverantwortlicher: Dr. med. Denis Trufa

Analyse des IL 2 Signalwegs bei Lungenkrebs

Interleukin 2 (IL‑2) ist ein Typ1 Zytokin, das vorwiegend von T-Zellen, die durch ein Antigen stimuliert wurden, sezerniert wird. CD4+ und CD8+ T‑Zellen sind sehr wichtig für die Anti-Tumor Immunantwort, da sie Effektor-Zytokine sezernieren, die das Immunsystem im Kampf gegen den Tumor verstärken. Zusätzlich dazu können CD8+ T-Zellen die Tumorzellen direkt durch die Ausschüttung zytotoxischer Moleküle töten. Der Rezeptor für IL‑2 besteht aus den IL‑2Ra (CD25), IL2Rb (CD122) und IL2Rg (CD132/gc) Untereinheiten. CD25 ist wichtig für die Bindungsaffinität von IL‑2 an seinen Rezeptor und CD122 und CD132 vermitteln die Signaltransduktion in die Zelle. In T‑Zellen induziert IL‑2 die Proliferation und die Entwicklung zu Th1 und Tc1 Zellen. Der Effekt von IL‑2 auf tumorinfiltrierende regulatorische T‑Zellen, die das Immunsystem inhibieren, ist noch nicht vollständig verstanden. Die Therapiemöglichkeiten für Lungenkrebspatienten umfassen neben der operativen Entfernung des Tumors und Chemotherapie auch Immuntherapien. Bei manchen Krebsarten wird eine Therapie einiger Patienten mit rekombinantem IL‑2 durchgeführt. Dies hat allerdings oft starke Nebenwirkungen für die Patienten. Im Rahmen dieses Projektes möchten wir die Rolle von IL‑2 bei Lungenkrebs untersuchen. Dafür verwenden wir neben humanem Material von Lungenkrebspatienten auch Mausmodelle für Lungenkrebs. Wir analysieren die Effekte von IL‑2 auf tumorinfiltrierende T‑Zellen, um herauszufinden, wie IL‑2 die Immunantworten der Zellen moduliert, um dadurch neue Ideen für potentielle IL‑2 vermittelte Immuntherapien zu generieren.

Die Rolle von Nuclear factor of activated T cells c1 in Lungentumor

Der Transkriptionsfaktor Nuclear factor of activated T cells (NFAT) wurde ursprünglich beschrieben als ein nukleäres Protein, das an den humanen IL-2 Promotor bindet nach Aktivierung von Jurkat T leukämischen Zellen. Die Familie der NFAT-Proteine umfasst vier Mitglieder, die ähnliche strukturelle Elemente und DNA-Bindedomänen besitzen. Vor allem Nfatc1 und Nfatc2 sind in T-Zellen hoch exprimiert und aktivieren die humanen IL-2 und IL-4 Promotoren. Dies lässt vermuten, dass die Calcium-regulierte Calcineurin/NFAT- Kaskade Signalwege der T Zell-Aktivierung und der peripheren Toleranz kontrolliert. Wir untersuchen die Rolle von Nfatc1 bei Lungenkrebs. Dazu analysieren wir Nfatc1-defiziente Mäuse in einem murinen Lungentumor-Modell. Da Nfatc1-Defizienz embryonal letal ist, untersuchen wir zur Aufklärung der Rolle von Nfatc1 in der Tumor Zell-Antwort konditionale K.O.-Mäuse, bei denen eine Nfatc1-Defizienz einzig in CD4+ und CD8+ T Zellen vorliegt.

Die Rolle von IL-6 in einem murinen Modell des Lungen-Adenocarcinoms

Das inflammatorische Zytokin IL-6, das während der frühen Immunantwort aktiviert wird, gehört zur Familie der Zytokine, deren Signaltransduktion von dem Membranrezeptor gp130 abhängig ist. Nach Bindung des IL-6 an einen löslichen oder membranständigen IL-6 Rezeptor (IL-6R) dimerisiert das membranständige gp130 und löst eine Signalkaskade aus, die u.a. zur Phosphorylierung von STAT3 führt. Fast alle Zellen des Körpers exprimieren gp130 auf ihrer Oberfläche, während der IL-6R vornehmlich auf Hepatozyten, Neutrophilen, Monozyten/Makrophagen und einigen B- und T Zellkompartimienten exprimiert wird. IL-6 besitzt sowohl pro- als auch anti-tumor Effekte. STAT3 ist in normalen Zellen vorübergehend, in Lungen-Tumorzellen und anderen Tumoren aber kontinuierlich aktiviert. Phosphoryliertes STAT3 transaktiviert anti-apoptotische Proteine und fördert Zellproliferation. Patienten mit Lungentumor zeigen erhöhte IL-6 Mengen. Wir beschäftigen uns mit der Rolle von IL-6 in einem murinen Modell des Lungen-Adenocarcinoms.

Weitere Projekte

  • Die Rolle von "Signal Transducer and Activator of Transcription protein-3" (STAT3) im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (Lisanne Heim)

  • Die Rolle von STAT5 im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)(Juliane Friedrich)

  • Die Rolle von IL-10 bei Lungentumoren (Julius Vahl)

  • Die Rolle der sauren Sphingomyelinase im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (Maximilian Bailer)

 
Forschungsbericht
 
 
 
 
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Zusammenfassung