Projekte

Molekulare Pneumologie

Leiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Dr. Susetta Finotto

Die Rolle von Nuclear factor of activated T cells c1 (NFATc1) im allergischen Asthma

Die Familie der nuclear factor of activated T cells (NFAT) Transkriptionsfaktoren ist essentiell für die Regulation früher Gentranskription als Antwort auf T-Zell-Rezeptor-vermittelte Signale in Lymphozyten. Die Calcium-regulierten Mitglieder der NFAT Familie (NFATc1, NFATc2 und NFATc3) finden sich in verschiedenen Th Zellsubtypen wie Th2 oder Th17 Zellen. NFATs kooperieren mit anderen Faktoren und spielen eine zentrale Rolle in der Induktion verschiedener Gene, die in Immunantworten gegenüber Antigenen involviert sind. Studien konnten zeigen, dass RAG2-/- Mäuse, die mit NFATc1-defizienten Lymphozyten rekonstituiert wurden, eine verringerte IL-4 Produktion aufwiesen. Wir wollen die Funktion von NFATc1 in T-Zellen im allergischen Asthma näher untersuchen, weil Th2 Immunantworten, welche durch die Produktion der Zytokine IL-4, IL-5 und IL-13 charakterisiert sind, mit entzündlichen Erkrankungen wie Asthma und Allergie in Zusammenhang stehen.

Projektverantwortliche: Dr. Sonja Koch

Die Rolle des Interleukins IL 17A im allergischen Asthma

Die durch T Helfer (Th) Zellen vermittelte Immunantwort wurde vor einigen Jahren um einen weiteren Subtypen erweitert. Dabei handelt es sich um sogenannte Th17 Zellen. Namensgebend für diesen Zelltypen ist das Interleukin (IL) 17A, welches bevorzugt von diesen Zellen produziert wird. Dieses proinflammatorische Zytokin wird jedoch nicht nur von Th17 Zellen sondern auch von Mastzellen, eosinophilen und neutrophilen Granulozyten, NK Zellen, NKT Zellen und γδ T Zellen gebildet. Zahlreiche Studien ergaben, dass IL‑17A im Lungengewebe, in der bronchoalveolären Lavage, im Sputum und im peripheren Blut von Asthmapatienten vermehrt vorliegt. Es konnte nachgewiesen werden, dass IL‑17A über IL‑8 eine durch neutrophile Granulozyten vermittelte Entzündung im allergischen Asthma hervorruft. Außerdem trägt IL‑17A zur vermehrten Bildung von neutrophilen Granulozyten bei, indem es die Freisetzung von IL‑6 aus humanen bronchialen Fibroblasten induziert. Man geht auch davon aus, dass IL‑17A zusammen mit den Zytokinen IL‑4 und IL‑13 die Freisetzung von Th2 Zyotkinen und dem Chemokin CCL11 (c-c motif chemokine 11) steigert und somit eine Eosinophilie auslöst, welche man bei Patienten mit Asthma vorfindet. In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass bei der Therapie des Asthma bronchiale versucht werden soll, die inflammatorischen Zellen zu eliminieren. Man geht davon aus, dass das Zytokin IL-17A bei der Entstehung und dem Verlauf dieser Erkrankung eine wichtige Rolle spielt, was bei neuen Therapieansätzen berücksichtigt werden sollte.

In diesem Promotionsprojekt soll die Rolle des Zytokins IL‑17A während der Entstehung und des Verlaufs des allergischen Asthmas untersucht werden. Für diesen Zweck steht ein murines Asthmamodell zur Verfügung, welches bei Wildtypmäusen und IL‑17A defizienten Mäusen angewandt wird, um so den Einfluss des Interleukins IL‑17A auf verschiedene Zelltypen zu untersuchen.

Projektverantwortliche: Dr. Anna Graser

Immunregulatorische Rolle des NFAT-interagierenden Proteins NIP45 im allergischen Asthma

Der Transkriptionsfaktor NFAT-interagierendes Protein 45 (NIP45) ist ein Th2-assoziierter Transkriptionsfaktor, der dafür bekannt ist, die NFATc2-induzierte Expression von IL-4 zu verstärken. Nach der Stimulation des T-Zell-Rezeptors wird NIP45 in seiner Amino-terminalen Region durch die Methyltransferase PRMT1 methyliert. Die Arginin-Methylierungsdomäne von NIP45 unterstützt hierbei die Interaktion mit NFAT und rekrutiert PRMT1 zum NFAT Transkriptionsaktivierungs-Komplex. Dadurch wird die Produktion des Th2 Zytokins IL-4 verstärkt. Es konnte gezeigt werden, dass NIP45 defiziente Mäuse nur unzureichende Mengen IL-4 und IFNγ produzieren. Dies deutet darauf hin, dass NIP45 sowohl die Th2 als auch Th1 Zytokinproduktion kontrolliert. Th2 Zellen spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese allergischen Asthmas. Deshalb untersuchen wir NIP45 in einem murinen Modell allergischen Asthmas. Hierbei wollen wir genauer analysieren wie NIP45 sowohl die angeborene Immunantwort als auch T-Zell-Antworten als Reaktion auf Allergene beeinflusst.

Projektverantwortliche: Dr. Sonja Koch

Die Rolle von BATF bei der Generierung von Effektor- und regulatorischen T Zellantworten bei Asthma bronchiale

Der Transkriptionsfaktor BATF (basic leucine zipper transcription factor, ATF-like) gehört zur AP-1 Subfamilie. BATF bildet Dimere mit Jun Proteinen, diese Dimere binden dann an Zielsequenzen der DNA und können so die Genexpression beeinflussen.
Die Expression von BATF ist in hämatopoetischen Zellen, wie T und B Zellen, am höchsten. BATF wird u. a. durch IL-6 induziert und beeinflusst direkt die Differenzierung von CD4+ T Zellen in Th17 und follikuläre T Helferzellen (Tfh). Des Weiteren ist BATF in B Zellen direkt und über die Tfh Zellen auch indirekt am Klassenwechsel der Immunglobuline (Ig) beteiligt.
Th17 Zellen sind, neben Th2 und Th9 Zellen, an der Pathogenese des Asthma bronchiale beteiligt. Bei allergischem Asthma tragen zudem allergenspezifische IgE-Antikörper zur Entstehung der Erkrankung bei.
In diesem Promotionsprojekt wird die Hypothese untersucht, dass BATF in Effektor- und regulatorischen CD4+ T Zellpopulationen im Kontext von Asthma bronchiale differentiell exprimiert bzw. reguliert ist.
Hierfür steht ein murines, Ovalbumin-induziertes Asthmamodell zur Verfügung, das sowohl bei Wildtypmäusen, als auch bei Mäusen mit BATF-Defizienz angewandt wird. Außerdem werden naive T Zellen aus Wildtyp und BATF-/- Mäusen in vitro in verschiedene CD4+ T Zellsubpopulationen differenziert.
Neben der Analyse von klassischen Asthmasymptomen, wie z. B. Atemwegs-hyperreagibilität, Entzündung der Lunge und Schleimproduktion, wird auch die Expression von BATF und dessen Zielgenen untersucht.
Die Ergebnisse dieser Versuche sollen helfen die Asthmaentstehung und/oder Aufrechterhaltung der Krankheit besser zu verstehen.

Projektverantwortliche: Nina Sopel, M.Sc.

Die Rolle von Tyrosinkinase 2 in einem murinen Modell für allergisches Asthma

Tyrosinkinase 2 (Tyk2) ist ein Mitglied der Januskinasen-Familie (JAK). Dies sind Protein-Tyrosin-Kinasen, die bei Säugetieren vorkommen. Sie sind für die Aktivierung der STAT-Transkriptionsfaktoren (Signal Transducers and Activators of Transcription) und damit des JAK/STAT-Signaltransduktionsweges zuständig. Tyk2 ist an Untereinheiten von Rezeptoren hematopoietischer Zytokine gebunden und wird durch die Bindung des entsprechenden Liganden aktiviert. Relevante Zytokine sind IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-23 und Interferon Typ I (IFN alpha, beta). Die Aktivierung von Tyk2 führt zur Phosphorylierung von STAT-1, STAT-3, STAT-4, oder STAT-5. Danach dimerisieren die phsphorylierten STATs und wandern in den Kern, wo sie an die DNA ihrer jeweiligen Zielgene binden. Tyk2 spielt daher sowohl eine Rolle bei der angeborenen als auch bei der erworbenen Immunität, zum Beispiel bei der T-Zell-Entwicklung. Beim Menschen ist eine Mutation von Tyk2 assoziiert mit Hypereosinophilie, vollkommen gestörter Signaltransduktion als Reaktion auf IFN alpha und IL 12, abnormer Signalweiterleitung nach to IL-6-, IL-10- und IL-23-Bindung sowie einer gesteigerten Anfälligkeit für virale und bakterielle Infektionen. Zudem kommt es zum so genannten Hyper-IgE-Syndrom. Wir arbeiten mit Tyk2-defizienten-Mäusen. Diese zeigen einen deutlichen Defekt der IL-12 und IL-23-Signaltransduktion, Antworten auf IFN alpha, IL-6 und IL-10 sind normal. Das Ziel dieses Projektes ist es, die Rolle von Tyk2 in einem murinen Modell für allergisches Asthma zu untersuchen.

Die Rolle von IL-6 in einem murinen Modell für allergisches Asthma

IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das über einen spezifischen Rezeptorkomplex agiert. Dieser Komplex besteht aus einem löslischen (sIL-6R) oder einem membrangebundenen IL-6 Rezeptor (mIL-6R) und Glykoprotein 130 (gp130). Die Bindung von IL-6 an seinen Rezeptor induziert eine Dimerisierung von gp130, was zu einer Aktivierung von mehreren Signaltransduktionswegen führt, die sowohl Januskinasen (JAK) als auch signalling transducers and activators of transcription (STAT) beinhalten. Wir konnten bisher zeigen, dass Patienten mit allergischem Asthma nach dem allergen challenge eine erhöhte Konzentrationen von IL-6 in der bronchoalveolären Lavage (BAL) aufweisen, was mit einem Anstieg von CD4+ T-Zellen des TH2-Typs in den Atemwegen assoziiert ist. In einem murinen Modell dieser Erkrankung zeigten wir auch, dass IL-6 die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen (Treg) inhibiert, einer Untergruppe von T-Zellen, die wichtig ist für die Kontrolle von allergischen und Autoimmunerkrankungen. Wir möchten nun den Einfluss von T-bet, einem TH1-spezifischen T-box-Transkriptionsfaktor, auf die IL-6 vermittelte Inhibierung von Treg Zellen untersuchen.

Weitere Projekte

  • Die Rolle der Interferone bei Rhinovirus-Infektionen im allergischen Asthma (Annika Bergauer)

  • TGF-beta-vermittelte Immunantworten bei Rhinovirus-Infektionen (Carina Bielor)

  • Die Rolle von Vitamin D im Immunsystem bei Asthma bronchiale (Patricia Kahn)

 

 

 

 
Forschungsbericht
 
 
 
 
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