Asthma bronchiale

Molekulare Pneumologie

Leiterin:
Prof. Dr. rer. nat. Dr. Susetta Finotto

Immunpathogenese des Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine weit verbreitete Erkrankung der Atemwege, bei der es zu chronischen lokalen Entzündungsreaktionen kommen kann. Neben genetischen Faktoren und Umweltfaktoren spielt eine lokale Aktivierung des mukosalen Immunsystems für die Entstehung und Perpetuierung der Erkrankung eine zentrale Rolle. Studien der letzten Jahre haben gezeigt, dass hierbei insbesondere dendritische Zellen und T-Lymphozyten von Bedeutung sind.

Unsere Arbeitsgruppe konnte in den letzten Jahren zeigen, dass proinflammatorische Zytokine und bestimmte Transkriptionsfaktoren in Leukozyten entscheidend an der Immunpathogenese des Asthma bronchiale beteiligt sind. Hierbei wurden Untersuchungen an zwei Modellsystemen des Asthma bronchiale durchgeführt: das OVA-Modell sowie das T-bet knockout Modell. Beim OVA-Modell konnten zudem Varianten für tolerogenes Asthma entwickelt werden. Studien im OVA-Modell zeigten eine zentrale Rolle der Transkriptionsfaktoren GATA-3 und T-bet beim allergischen Asthma bronchiale. Die funktionelle Bedeutung von T-bet wurde zudem durch den Befund unterstrichen, dass T-bet-defiziente Mäuse spontan einen Asthma-ähnlichen Phänotyp entwickeln. Dieser Phänotyp wird durch IL-13 vermittelt und kann durch einen adoptiven Transfer von T-Lymphozyten übertragen werden. Des Weiteren fanden wir im T-bet knockout Modell eine Dysbalance zwischen regulatorischen T-Zellen und Th2 Effektorzellen, die dann wiederum eine Asthma-ähnliche Reaktion in der Lunge hervorruft. Im Besonderen haben wir herausgefunden, dass die lösliche Form des IL-6 Rezeptors (IL-6R) in der bronchoalveolären Lavage von Patienten mit allergischem Asthma erhöht ist. Des Weiteren fanden wir in Bezug auf experimentelles Asthma heraus, dass die lokale Blockade des IL-6R in der Lunge zur Besserung des allergischen Asthmas führt, da T regulatorische Zellen induziert und die Anzahl der Th2 Zellen reduziert waren.

Vor kurzem haben wir im experimentellen Asthmamodell zudem eine therapeutische Funktion der antiviralen Zytokine IL-28A, IL-28B und IL-29 entdeckt, die als Interferon lambda bekannt sind, wenn sie intranasal appliziert werden. Die positiven Effekte des rekombinanten IL-28A waren mit einer Reduzierung von Th2- und Th17 Zellen verbunden. Wir analysierten daher IL-28-Rezeptor-defiziente Mäuse in OVA-Modellen des allergischen Asthmas. Wir fanden heraus, dass bei IL-28-Rezeptor-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen verstärkte Asthma-Symptome auftraten. Dabei war eine Erhöhung des Atemwegswiderstands, eine vermehrte Sekretion von IgE sowie eine verstärkte Entzündung der Atemwege festzustellen. Außerdem entdeckten wir eine gesteigerte Proliferation der Th2- und Th17-Zellen in der Lunge der IL-28-Rezeptor-defizienten Mäuse im Asthmamodell. In Übereinstimmung mit diesen Daten konnten wir nachweisen, dass die intranasale Gabe von rekombinantem IL-28A (rIL-28A) während der Konfrontationsphase eine Verbesserung der asthmatischen Symptome im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen? bewirkte. Dieser positive Effekt ging mit einer Reduktion der Th2- und Th17-abhängigen Signaltransduktionswege in der Lunge der mit rIL-28A behandelten Mäuse einher. Zudem konnten wir einen Rückkopplungsmechanismus zwischen dem IL-28R und IL-28 auf der Zellmembran von dendritischen Zellen in der Lunge beobachten, der die Entwicklung von Th2- und Th17-Zellen im allergischen Asthma reguliert. Bei IL-28-Rezeptor-Defizienz produzierten dendritische Zellen der Lunge vermehrt pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6 und weniger anti-inflammatorische Zytokine wie IFNγ, IL-12 und IL-10.

In weiteren Studien konnte auch eine Rolle von IL-2 und des Transkriptionsfaktors NFATc2 bei Asthma dokumentiert werden. Im Besonderen zeigten wir, dass eine NFATc2 Defizienz zu einer gesteigerten Anzahl von CD4+CD25+Foxp3+ regulatorischen T-Zellen in der Lunge führt, was im experimentellen Asthma in einer induzierten Immunosuppression resultierte. Unser aktueller Fokus liegt in der Untersuchung der Rolle von Th17 Zellen bei allergischem Asthma. Im Einzelnen fanden wir heraus, dass T-bet defiziente Mäuse, die eine erhöhte Anzahl an Th17 Zellen in der Lunge haben, auch eine gesteigerte Produktion von IL-6 in der Lunge aufwiesen. Zusätzlich fanden wir heraus, dass IL-6 in Abwesenheit von T-bet den T- und B-Zell Transkriptionsfaktor BATF induziert, welcher essentiell für die Th17, Th2 und Tfh Zellentwicklung ist.

Langfristig ist zu erhoffen, dass - basierend auf diesen neuen Erkenntnissen - innovative Therapiestrategien entwickelt werden können. Besondere Erwartungen liegen hierbei auf der Modulation der proinflammatorischen Th2-Achse sowie der Aktivierung protektiver T-bet Antworten.

 
Forschungsbericht
 
 
 
 
Bitte tragen Sie Ihren Namen und gültige E-Mail-Adresse(n) ein!
X zum Schließen

Zusammenfassung